Rockefeller Stiftung: Rockefeller-Wissenschaftler starten eine breite Palette von Studien zu neuartigem Coronavirus

Original Titel: „Rockefeller scientists launch a broad range of studies into novel coronavirus“

Original Text: rockefeller.edu

Automatische Übersetzung

Eine breite Palette von Projekten ist im Gange, um die Notwendigkeit neuer Interventionen zur Veränderung des Verlaufs der COVID-19-Pandemie zu decken.

Experten der Rockefeller University für Infektionskrankheiten, Immunologie, Biochemie, Strukturbiologie und Genetik haben in den letzten Wochen mehr als ein Dutzend Projekte gestartet, die darauf abzielen, die Biologie des SARS-CoV-2-Virus besser zu verstehen, das für die aktuelle globale COVID-19-Pandemie verantwortlich ist. Die Forschung, an der 18 Laboratorien und über 130 Wissenschaftler beteiligt sind, hat das Ziel, neue, dringend benötigte Ansätze zur Vorbeugung und Behandlung der Krankheit zu entdecken oder zu entwickeln.

Obwohl die meisten Rockefeller-Labore ihre Aktivitäten auf dem Campus eingestellt haben, um die Ausbreitung der Krankheit zu reduzieren, wurden Ausnahmen für die Forscher gemacht, die an wesentlichen COVID-19-bezogenen Projekten arbeiten. Da die Entwicklung, das Scale-up und der Einsatz eines sicheren und wirksamen Impfstoffs gegen das Virus noch weit über den Horizont hinausreichen, konzentrieren sich die Forscher auf parallele Ansätze, um alternative Präventions- und Therapiemöglichkeiten bereitzustellen, und greifen das Problem aus vielen Blickwinkeln an.

Die Projekte umfassen die Entwicklung von Antikörpern und anderen Proteintherapeutika, die in der Lage sind, die Infektion zu verhindern oder zu behandeln; Entwicklung kleiner Moleküle, die die Aktivität viraler oder menschlicher Proteine hemmen, die für die Virusreplikation erforderlich sind; verbesserte Tiermodelle zur Prüfung potenzieller Behandlungen; und Identifizierung neuer Schwachstellen des Virus sowohl durch genomische Studien von Menschen mit ungewöhnlicher Empfindlichkeit oder Resistenz gegen Infektionen als auch durch zellbasierte Bildschirme mit CRISPR-Gen-Editing-Technologie.

„Diese Projekte beziehen sich direkt auf Dieophysiologie, Prävention und Behandlung von COVID-19 sowie die Grundlegende Biologie des SARS-CoV-2-Virus selbst“, sagt Richard P. Lifton, Präsident der Universität. „Rockefeller wurde unter der Prämisse gegründet, dass der sicherste Weg zur Prävention und Heilung von Krankheiten durch strenge Grundlagenforschung ist; wir haben eine besonders herausragende Geschichte bei der Bekämpfung von Infektionskrankheiten. Unsere Wissenschaftler haben mutige Ideen entwickelt, um den Verlauf dieser Pandemie zu beeinflussen, und arbeiten unermüdlich daran, sie zu entwickeln.“

Verwendung von Antikörpern von wiedergewonnenen Patienten

Eine Strategie, die aggressiv verfolgt wird, ist die Verwendung von Antikörpern aus dem Plasma von Patienten, die sich von COVID-19 erholt haben. Eine schnelle Anwendung dieses Ansatzes besteht darin, einfach das Blutplasma von wiedergewonnenen Patienten zu sammeln und es kranken und schutzbedürftigen Menschen zu verabreichen. Studien zu solchen Behandlungen wurden bereits vom New Yorker Gouverneur Andrew Cuomo angekündigt und von der FDA mit einer Notfallgenehmigung bewilligen. Rockefeller-Wissenschaftler rekrutieren zusammen mit Mitarbeitern lokaler und nationaler biomedizinischer Forschungszentren und des New York Blood Center gesunde Freiwillige, die sich von COVID-19 erholt haben, um das Plasma zu extrahieren und zu verarbeiten.

Um die Wirksamkeit der rekonvaleszenten Plasmabehandlung zu erhöhen, entwickeln Paul Bieniasz  und  Theodora Hatziioannou  eine schnelle, vereinfachte und sichere Methode, um Proben zu identifizieren, die die wirksamsten Antikörper gegen das Virus enthalten.

Eine definitive Version dieses Ansatzes, angeführt vom Immunologen Michel C. Nussenzweig, besteht darin, aus dem blutverströmten Patienten die spezifischen Immunzellen zu reinigen, die Antikörper gegen SARS-CoV-2 schützen. Dies ermöglicht die Charakterisierung der einzelnen Antikörper und kann darauf hindeuten, welche Kombinationen am effektivsten bei der Verhinderung oder Beendigung einer Virusinfektion sind. Die stärksten Antikörper können dann in großer Menge in reiner Form hergestellt und den Patienten verabreicht werden, was eine passive Immunität bietet. Nussenzweigs Ansatz ist eine Variante der Von ihm als Pionier für die Therapie und Prävention von HIV, die in klinischen Phase-II-Studien eine dramatische Wirksamkeit gezeigt hat. Nussenzweig rekrutiert derzeit gesunde Freiwillige,  die sich von COVID-19 erholt haben, um Blutproben zu spenden.

Die Antikörper können weiter optimiert werden. Am besten bekannt für ihre Fähigkeit, sich mit ihrem Frontend an Krankheitserreger zu klammern, haben Antikörper auch ein Back-End, die sogenannte Fc-Region, die auf eine Weise an Immunzellen bindet, die die Immunantwort fördern oder hemmen kann. Der Immunologe Jeffrey V. Ravetch, der diese verschiedenen Rollen für Fc entdeckte, untersucht nun die Antikörper von COVID-19-Patienten, um sicherzustellen, dass Fc-Varianten, die in der Klinik verwendet werden, eine positive und nicht hemmende Immunantwort hervorrufen.

„Angesichts der wachsenden Zahl von genesenen Patienten in New York und anderswo bieten die kommenden Wochen eine enorme Chance, Spenderproben für die Entwicklung von Immuntherapien zu sammeln“, sagt Lifton.

In weniger als 20 Jahren sind drei Coronaviren – SARS, MERS und jetzt SARS-CoV-2 – von Tieren auf Menschen übergesprungen und haben schweres und weit verbreitetes Leid und wirtschaftliche Schäden verursacht. Es gibt viele weitere Coronavirus-Varianten in der Natur, und jeder erfordert das Immunsystem, um hoch spezifisch geformte Antikörper zu erzeugen, um sie zu erkennen. Um einen universellen Ansatz zu entwickeln, um Infektionen nicht nur durch SARS-CoV-2, sondern auch durch die vielen anderen Coronaviren zu verhindern, arbeiten Bieniasz und Hatziioannou an einem universelleren Proteintherapeutika: einem, der die virale Bindungsdomäne von ACE2 trägt, dem Rezeptor, der von allen drei pandemischen Coronaviren und vielen anderen verwendet wird. Im Erfolgsfalle würde dieser Lockvogelrezeptor das Virus unabhängig von der spezifischen Virusvariante binden, so dass Immunzellen sie schnell erfassen und zerstören können. Die Forscher hoffen, dass ein solches universelles Anti-Coronavirus-Protein innerhalb von Monaten zum Testen bereit sein wird.

Ein weiterer innovativer Ansatz zur Festnahme des Coronavirus könnte es entkrönen:  Der SARS-CoV-2 nutzt die kronenartigen Spitzen auf seiner Oberfläche, um in Wirtszellen einzudringen. Der Strukturbiologe  Michael P. Rout und der Biochemiker  Brian T. Chait gehen davon aus, dass Nanokörper, eine neuartige Klasse sehr kleiner antikörperähnlicher Moleküle, die im Blut von Kamelen und verwandten Arten gefunden werden, in der Lage sein könnten, zu verhindern, dass diese Spitzen in die Zellmembran eindringen. Aufgrund ihrer geringen Größe und Stabilität können Nanokörper kostengünstig hergestellt werden und könnten möglicherweise in einer schnellen Point-of-Care-Diagnostik oder als therapeutisches Medikament nützlich sein, möglicherweise als inhaliertes Medikament.

Verständnis des Infektionsverlaufs, Verbesserung der Tests und Identifizierung von Personen mit erworbener Immunität

Ein rätselhafter Aspekt von SARS-CoV-2 ist die scheinbar abwechslungsreiche Inkubationszeit. Bei einigen Menschen erscheinen die Symptome vier bis sieben Tage nach der Exposition, während andere viel länger asymptomatisch bleiben. Thomas P. Sakmar  entwickelt eine Datenbank namens „CoronaCal“, um die klinischen Daten von Patienten im Verlauf ihrer Krankheiten zu dokumentieren, unter anderem durch die Verfolgung der Menge an viraler RNA in oropharyngealen Proben, die täglich gesammelt werden. Diese Studien werden wichtige Informationen darüber liefern, wie die Infektion beginnt und sich durch die Bevölkerung ausbreitet.

Ein wichtiges klinisches Problem waren die Verzögerungen bei der Prüfung auf SARS-CoV-2 Infektion. Robert Darnell, ein Experte für DIE Regulierung vonRNA-Proteinen, arbeitet an neuen Methoden, um Infektionen aus zu Hause gesammelten Proben schnell zu diagnostizieren. Ein solcher Fortschritt würde technische und logistische Barrieren abbauen, die unsere Fähigkeit, zu identifizieren, wer infiziert ist, erschwert haben, eine Voraussetzung für die Rückverfolgung und Eindämmung des Virus.

Ein weiteres Problem der öffentlichen Gesundheit betrifft die Erneutinfektion; Da viele Menschen, die dem Coronavirus ausgesetzt sind, es mit nur leichten oder gar keinen Symptomen bekämpfen, ist nicht klar, ob oder wann Menschen Immunität entwickeln, oder wie lange die Immunität nach der Infektion anhält. Der Biochemiker Thomas Tuschl  arbeitet an der Entwicklung eines Bluttropfentests, um festzustellen, wer in der Bevölkerung SARS-CoV-2 ausgesetzt war und wer über schützende Antikörper verfügt – Informationen, die für die fundierte Entscheidungsfindung, über die Einzelpersonen sicher wieder arbeiten können, entscheidend sein werden.

Viralbiologie und Arzneimittelentwicklung

Die Umnutzung bestehender Medikamente ist eine der schnellsten Strategien, die es zu erforschen gilt, wenn man mit einer neuen Krankheit konfrontiert wird. Auch mit COVID-19 wird viel über die Wirksamkeit bestehender Medikamente zur Bekämpfung der Krankheit diskutiert, mit wenig harten Daten. Charles M. Rice  und  Fraser Glickman  screening eine große Sammlung von registrierten Medikamenten aus der ganzen Welt auf Verbindungen, die SARS-CoV-2 hemmen können, mit Methoden, die Rice ursprünglich entwickelt, um die Replikation des Hepatitis-C-Virus zu studieren – Arbeit, die zu heilenden Medikamenten führte. In der Zwischenzeit untersucht Alexander Tarakhovsky  das virale Protein, das für den Tod von Zellen verantwortlich ist, die mit SARS-CoV-2 infiziert sind, die Medikamente identifizieren könnten, die die Gewebeschädigung verhindern würden, die das Kennzeichen der Lungenentzündung von COVID-19 ist.

Weitere Bemühungen, neue Medikamente zu identifizieren, sind in den Laboren von Sean F. Brady  und  Tarun KapoorimGange, die innovative Biochemie nutzen, um nach Inhibitoren von Enzymen zu suchen, die das Virus replizieren muss. Brady theoretisiert, dass viele Bakterien normalerweise solche Inhibitoren herstellen können, um sich vor viralen Eindringlingen zu schützen. Er hat Pionierarbeit bei der Identifizierung von bakteriellen Metaboliten mit neuartigen antiinfektiösen Eigenschaften geleistet, und Kandidaten für Inhibitoren der essentiellen SARS-CoV-2-RNA-Polymerase gehören dazu. Kapoor untersucht neuartige Inhibitoren eines anderen Enzyms, genannt Helicase, das für die Virusreplikation benötigt wird. Ihre Ergebnisse könnten neue Hinweise für hemmende Medikamente liefern, die in Rice Screening-Assays getestet werden können. Unterdessen untersuchen die Strukturbiologen Seth A. Darst  und  Elizabeth Campbellzusammen mitChait die Wechselwirkungen auf Atomebene zwischen bestehenden Inhibitoren und ihren Zielenzymen, Wissen, das bei der Entwicklung neuartiger Medikamente helfen könnte.

Ein weiterer Weg, um die Ausbreitung des Virus zu stoppen, ist proteases, Enzyme, die die proteine übersetzt aus der viralen RNA verarbeiten. Michael O’Donnell  und seine Kollegen untersuchen zwei SARS-CoV-2-Proteasen auf Schwachstellen von Verbindungen, die ähnliche Proteasen in anderen Viren hemmen, einschließlich HIV und SARS/MERS – und entwickeln Hochdurchsatz-Screening-Assays, um zusätzliche Verbindungen zu identifizieren, die SARS-CoV-2-Proteasen hemmen können.

Für vorklinische Tests potenzieller Medikamente verwendet der Immunologe Gabriel D. Victora  die CRISPR-Technologie, um ein verbessertes Mausmodell mit einer menschlichen Version des ACE2 zu entwickeln, dem Zelloberflächenrezeptor, den das SARS-CoV-2-Virus verwendet, um in die Zellen einzudringt. Ein solches Modell wird entscheidend sein, um vielversprechende Verbindungen in In-vivo-Tests zu verschieben.

Suche nach „Widerstandsgenen“

Obwohl COVID-19 besonders gefährlich für ältere Menschen und Menschen mit zugrunde liegenden Bedingungen war, überraschenderweise entwickeln einige junge, ansonsten gesunde Menschen schwere Krankheiten, während einige stark exponierte Personen frei von Infektionen bleiben. Jean-Laurent Casanova von Rockefeller ist weltweit führend bei der Identifizierung von Genmutationen, die für extreme Schwankungen der Ergebnisse von Infektionskrankheiten verantwortlich sind. Diese Forschung kann menschliche Gene identifizieren, die für den Widerstand gegen eine Virusinfektion unerlässlich sind oder deren Mutation verhindert, dass sich das Virus wiederholt, indem es sowohl in Zellen wirkt, die direkt mit dem Virus infiziert sind, als auch in Zellen des Immunsystems, die infizierte Zellen abtöten. Casanova leitet  eine internationale Studie zur Sequenzieren der Genome vieler COVID-19-Ausreißer, was zu Informationen führt, die Ärzten helfen könnten, Menschen mit hohem Risiko zu identifizieren. Die Arbeit kann auch neue Therapieansätze auf der Grundlage der menschlichen Gene identifizieren, die extreme Ergebnisse berücksichtigen.

Rice verfolgt einen parallelen Ansatz zu diesem Problem, indem es die CRISPR-Technologie einsetzt, um systematisch menschliche Gene auszuschalten, um diejenigen zu identifizieren, deren Verlust eine Virusinfektion verhindert. Diese Studien können neue therapeutische Ziele identifizieren.

In einem Ansatz, der den von Rice und Casanova ergänzt, konzentrieren sich Erich D. Jarvis  und seine Kollegen speziell auf ACE2, den Rezeptor, der von Coronavirus zur Infizierung von Wirtszellen verwendet wird. Der Rezeptor ist bei vielen Tieren vorhanden, aber nur einige sind anfällig für das Virus. Jarvis‘ Team sequenziert die Genome verschiedener Arten, um strukturelle Unterschiede im ACE2-Rezeptor zu identifizieren, die Unterschiede in der Anfälligkeit erklären könnten.

Erfahren Sie mehr über Rockefellers Untersuchungen und unterstützen Sie den Fund for COVID-19 Research hier: https://www.rockefeller.edu/support-our-science/covid-19-research-fund/

Schreibe einen Kommentar

Deine E-Mail-Adresse wird nicht veröffentlicht. Erforderliche Felder sind mit * markiert.